在第一個生物制劑—胰島素獲準上市后不到20年后的今天，據報道已有84個生物制劑可用于醫(yī)療，另有500個生物制劑正處于臨床試驗階段。然而，早期批準的產品都是些替代蛋白，它顯示的氨基酸序列與人體天然分子(如人胰島素、凝血因子Ⅷ和生長激素)完全相同。隨著基因工程技術的發(fā)展，目前正處于試驗階段(Ⅰ/Ⅱ)的生物制劑的主要適應證靶標都是針對癌癥、心血管疾病和感染性疾病的，其中30多個以核酸為基礎的藥物如基因治療藥物/疫苗、反義核酸和核酸酶已在進行評估中。
      1.生物制劑的出現
      早在19世紀未20世紀初，生物學研究就已經確定了生物分子具有治療的潛能，并從天然資源中直接提取出足夠數量的一些大分子如抗體、血制品和胰島素等廣泛應用于醫(yī)學。然而大多數經天然產生的蛋白質產量非常低，難以滿足臨床應用的需求。化學全盛和半合成的發(fā)展為提高生物分子(如治療性多肽、一些生物堿、紫杉醇、紫杉萜)的用量提供了替代辦法，但這一方面仍存在著一定的缺陷，要么是技術上還不成熟，要么是經濟上不實用。70年代中期報道的雜交瘤技術和遺傳工程的發(fā)展最終克服了這些困難。雜交瘤技術有助有效地提高單一特異性抗體制品對任何抗原的選擇性，而遺傳工程有助于大范圍地生產那些氨基酸序列被確定的任何一種蛋白質。隨后80年代初重組DNA技術的發(fā)展對生產治療性蛋白又產生了促進作用，它不僅克服了資源的可用性和產品的安全性等問題，而且通過蛋白質工程技術還使得開發(fā)修飾蛋白質藥物的工作變得更加便利。
      另外，由于對產品安全性的重視，某些治療性蛋白的重組形式已獲得可觀的市場份額。1985人們發(fā)現采用從人腦垂體中提取的人生長激素(hGH)治療侏儒癥與克雅氏病(CJD)的傳播有關，這一治療方法因此立即被停止使用。但值得慶幸的是，一種被稱作硝甲阿托品丙酸酯(人蛋氨生長素)的重組hGH產品及時地取代了hCH，隨后又有幾種其他的重組hGH產品獲準投產。因此，基因工程藥物傳播疾病的潛在可能性也成為評價一些重組血液因子(如乙肝疫苗)的標準。
      2.第一代與第二代生物制品
      整個80年代，生物制藥工程只是簡單地利用重組DNA技術生產大量的治療性蛋白，這些蛋白質都顯示了天然蛋白典型的氨基酸序列，而定點突變這類技術可以改變治療性蛋白的氨基酸自80年代未起，研究人員利用該技術研制出一類新型的工程蛋白，并對其進行了新的發(fā)展和評價。尤其在90年代的后5年，多個此類產品依次被正式批準生產。例如，胰島素的修飾就是一個很好的例子。在治療濃度下，天然的胰島素分子之間有可能相互作用，主要形成二聚體和六聚體結構，使其難以從注射部位進入血液，因而延續(xù)起效時間。通過對胰島素原有的氨基酸序列進行修飾改變，使其能更快地產生治療作用。在胰島素寡聚體的形成過程中，B鏈第23~28個氨基酸發(fā)揮主要作用，是各個胰島素分子之間的接觸點。通過對這些接觸點氨基酸序列的改變，可以養(yǎng)活自我交聯的現象，從而產生起效更快的胰島素。另外，進行單克隆抗體和蛋白質工程的研究目的是生產出具有更低免疫原性的產品。早期的單克隆抗體均來自于鼠類，將這些產品添加到人類嵌合體中可誘導產生免疫反應，隨后同化，使抗體的免疫原性養(yǎng)活減少或消除。值得一提的是，這些工程抗體還具有介導補體的作用(如激活補體)，因為經過修飾的抗體Fe片段可表達人類的氨基酸序列(目前已有“Ontak”和“Enbrel”兩個產品獲得批準)。
      然而，盡管蛋白質工程對藥物蛋白的修飾具有無比廣闊的前景，但其應用也存在著潛在的危險性。例如，天然人類蛋白氨基酸序列的改變有可能消除其免疫原性，從而減弱或消除藥物的治療潛能。另外，氨基酸序列的改變也可能引起治療性蛋白的藥效學和藥動學特性的改變。因此，在藥物的臨床試驗中，這類變化將是下一步研究的課題。90年代未，世界上首次批準的惟一一種以反義核酸為基礎的生物制劑“Vitravena”為生物制藥開創(chuàng)了一個新的階段。“Vitravena”是一種缺乏核苷酸的蛋白質，寄生于人巨細胞病毒—唾液腺病毒(HCMV)中，通過逆轉錄方式復制。
      3.生產中的藥物
      目前，全球共有500多個生物制劑正處于臨床試驗階段，其中大部分產品是由美國生物制藥公司開發(fā)研制的。據美國藥物研究與制造商協會(PhRMA)報道，2002年初，美國開發(fā)研究的生物技術制劑達369個之多，其中175個用于癌癥的靶向治療，主要是黑色素瘤、結腸癌、乳腺癌和前列腺癌的治療，其余的制劑則主要用于感染性疾病、心臟疾病、精神失常和呼吸性疾病制劑則主要用于感染性疾病、心臟疾病、精神扮演和呼吸性疾病的治療(WHO在1999年將心血管疾病、癌癥 、急性下呼吸道感染和慢性肺部疾病列高死亡率疾病)。
      從研制產品的類型來看，最大的一類生物制劑是疫苗。共有98個疫苗處在研制中，其中61個用于治療和預防各種癌癥，6個針對呼吸性疾病，4個用于HIV感染治療，其余的主要用于治療和預防其它感染性疾病。59個以單克隆抗體為基礎的第二類生物制劑也處在臨床試驗階段，其中大部分(31個)針對癌癥，其余的則用于移植、呼吸、皮膚、精神扮演以及自身免疫性疾病。另外25個以基因治療為基礎的第三類生物制劑已進入Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗階段，其中15個針對癌癥 ，9個以反義核酸為基礎的產品都是由ISIS(國際梗塞后存活研究組織)資助研制的。不過迄今為止，所有獲準廣泛應用于臨床的重組產品均產自于Escherichin coli(共34個)，其中14個來自中華大鼠的卵巢細胞，兩個來自幼鼠腎細胞，還有11個來自sauharohyces cere viside。現有的科學研究將對重組生產系統(tǒng)做進一步的評估，包括以真菌、昆蟲細胞培養(yǎng)和轉基因動植物為基礎的系統(tǒng)。
      除了這些生物制劑(如重組蛋白、單克隆抗體和核酸多聚體等)以外，以細胞/組織為基礎的治療性藥物代表著另一種產品類型，并愈來愈受到人們的關注。在這類藥物中，已有4個產品獲得批準，還有16個產品正處在臨床試驗階段。
另外，還有很多細胞因子和激素盡管均靶向一些特殊的疾病而進行研制，但大部分獲準生產的還是那些針對高死亡率疾病的藥物，如Proleukin(阿德斯白細胞素)、干擾素、Avohex、內含子A、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(白細胞素)、Nenmega、Rebif、Betaseron、GemotropinSerostin和GomalF，其中只有少數幾個重組胰島素、凝血因子或血栓溶解劑等藥物還在臨床試驗階段。
      4.基因表達的新形式
      雖然微生物和動物細胞培養(yǎng)在傳統(tǒng)上一直被作為生產(制造)重組蛋白的最常用方法，但人們已經把目光投向轉基因動物身上。目前，國外Genzyme TransgenicsPPL Terapeutics 和Pharming三家公司已經有轉基因產品并已進入臨床試驗階段(如α-1抗胰蛋白酶、α-糖苷酶和抗凝血酶Ⅲ)。另外，從轉基因山羊、綿羊和牛身上生產出來的20多種產品也已進入早期的開發(fā)階段。這說明通過轉基因技術獲得的生物制品終將被批準用于臨床僅僅是個時間問題。克隆動物的能力也將在某種程序上影響生物制劑的生產，克隆成功的“多莉”羊即證明了這一點，它隱含著人類因子IX基因。
      5.生物制劑的展望
      生物信息學是研究基因序列有效性的一個強有力的工具，它便于人們尋找新藥的作用靶點。據PhRAM估計，盡管當前藥物研究人員將大約500種基因產品用于靶向干預，但“人類基因組計劃”能產生10000個這樣的靶點。這些靶點是否代表常規(guī)小分子的藥物能夠接近的蛋白類藥物尚不一定，但統(tǒng)計資料表明，成功的機會會比以前高得多。此外，蛋白質化學探討的是利用二維凝膠電泳、分光光譜和蛋白測序等技術闡明人體在特殊產品和代謝狀態(tài)下的特定細胞和組織中的蛋白質表達情況，無論對健康或患病的身體而言，顯性基因均可通過蛋白質反映出來，蛋白質是許多藥物作用的靶點。如此看來，研究蛋白質的靶點似乎比利用基因工程開發(fā)新藥更有價值。一旦發(fā)現新的作用靶點，人們就可以利用現有的分子模擬和蛋白　　工程技術生產出具有治療特異性的蛋白藥物。
      無論是從臨床還是從經濟的觀點來看，生物制劑在過去20年中獲得飛速的發(fā)展。90年代，美國被批準的新藥總數達370個，其中49個(13%)是生物制劑。自1995年EMEA(歐洲醫(yī)藥評價署)建立以來，共有127個化學和生物制品獲準用于人體，其中有44個(34%)是生物制劑。從現有的產品來看，盛行了十幾年的替代蛋白已經走到了盡頭，許多公司正在積極開發(fā)新一代的生物制劑。而生物技術在新藥的開發(fā)研究和創(chuàng)新中扮演著重要角色，從而為新的適應證選擇合理的產品以適應臨床的需要。